雷公藤TripterygiiWilpordii Radix Folium seu Flos是卫矛科（Celastraceae）雷公藤属Tripterygium Hook. f. 木质藤本植物雷公藤Tripterygium wilfordiiHook. f. 的干燥根，在我国主产于福建、浙江、安徽、湖南等地。其化学成分主要为二萜、三萜、生物碱等，其中二萜类化合物雷公藤甲素（triptolide）和三萜类化合物雷公藤红素（celastrol）是雷公藤中活性最强的有效成分，具有抗炎、免疫抑制、抗生育和抗肿瘤等多种活性[1, 2, 3]。目前临床上多使用的雷公藤制剂为雷公藤多苷片、雷公藤总萜片等，为雷公藤二层皮的根木质中所提取的混合物，临床上用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾病及其他自身免疫疾病的治疗[4]，疗效显著。此外，有关学者为探索其在拮抗器官移植排斥反应、抑制肿瘤生长、拮抗生殖方面的有益作用，相继完成了一些临床药效学和药理学的基础研究[5, 6, 7]。
目前已从雷公藤中分离得到上百种化学成分，其中雷公藤甲素和雷公藤红素是研究最多并且最有发展前景的有效成分，学者们对其药理活性、安全性、临床应用以及药动学等方面都进行了深入的研究。本文对近年来有关雷公藤甲素和雷公藤红素的药动力学及代谢特征的研究进展进行综述，为后续临床开发应用提供参考。
1 雷公藤甲素
雷公藤甲素又名雷公藤内酯醇，是从雷公藤提取物中最早分离出来的一种环氧二萜类成分，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一，也是目前雷公藤制剂质量控制标准的指标性成分。
1.1 药动学参数
动物研究显示，雷公藤甲素在大鼠体内的动力学过程符合线性动力学特征，药-时曲线下面积（AUC）与给药剂量呈正相关。大鼠尾静脉分别iv 3个剂量（100、200、300 μg/kg）雷公藤甲素后，各剂量组相对应的分布半衰期（t1/2α）分别为0.033、0.021、0.026 h[8]。雷公藤甲素在雄性SD大鼠体内快速分布，广泛代谢并迅速消除。雷公藤甲素在大鼠体内的药动学特征符合一室模型，当SD大鼠iv0.6 mg/kg雷公藤甲素后，表观分布容积（Vd）为（1.27±0.25）L/kg，消除率（CL）为（0.36±0.05）L/(min∙kg)，消除半衰期（t1/2β）为（15.10±4.44）min。而雷公藤甲素进行ig给药0.6、1.2、2.4 mg/kg后，在15 min内雷公藤甲素的血药浓度迅速达到峰值，t1/2β为16.81～21.70min，V/F为0.32 L/kg，CL/F为0.06 L/(min∙kg)。伴随ig剂量的增加，0.6、1.2、2.4 h的达峰浓度（Cmax）分别为（254.00±47.34）、（446.65±112.86）和（537.33±143.34）μg/L。SD大鼠在ig 0.6 mg/kg雷公藤甲素后，绝对生物利用度为72.08%，说明SD大鼠对雷公藤甲素口服给药的绝对生物利用度较高[9]。
Beagle犬ig雷公藤片（1片/kg）后，血浆中雷公藤甲素的主要药动学参数为Cmax（2.780±0.387）g/L；tmax（1.75±0.76）h；t1/2（2.59±0.60）h；CL（2.768±0.606）L/(kg∙h)；AUC0-9（11.539±1.491）μg∙h/L；AUC0-∞（13.185±1.686）g∙h/L[10]。当给Beagle犬 iv 0.05 mg/kg雷公藤甲素后，t1/2β为（2.5±0.8）h，表明Beagle犬体内雷公藤甲素消除较迅速；此外，Vd为（1.3±0.4）L/kg，CL为（0.36±0.05）L/(min∙kg)。结果表明无论iv给药，还是ig给药，雷公藤甲素在Beagle犬体内的代谢过程均符合一级动力学消除的二室模型。在ig的3个剂量组中，tmax约为0.5 h、t1/2α约为1.5h、t1/2β约为2.5h，无统计学差异；并且随着剂量的增加，Cmax分别为（35±8）、（64±16）和（74±7）μg/L，存在明显剂量依赖性。雷公藤甲素ig剂量为0.05 mg/kg，在Beagle犬体内的绝对生物利用度为（75±17）%，表明消化道给药雷公藤甲素的生物利用度较高[11]。
李颖等[12]对雷公藤甲素在人体内的药动学参数进行了研究，类风湿关节炎患者po雷公藤多苷片后，测得雷公藤甲素在人体内的药动学参数为Cmax（159.97±42.43）ng/mL、tmax（1.33±0.58）h、t1/2β（7.51±2.26）h、AUC0-12（1131.12±89.20）mg∙h/L，发现雷公藤甲素在人体内的药动学符合二室模型，吸收迅速，个体间存在差异。
1.2 吸收与分布特征
动物研究显示雷公藤甲素主要在各肠段吸收，吸收效果按十二指肠、结肠、空肠和回肠的顺序依次降低，但各肠段之间的吸收无显著性差异，符合零级吸收速率，可能为被动扩散[13]。雷公藤甲素吸收后迅速在各器官分布，给予大鼠尾iv有效剂量（200 μg/kg）雷公藤甲素后，组织分布迅速而广泛，给药5 min后药物量以肺组织最高，为（207.489±34.043）ng/kg，肝脏 [（193.693±31.962）ng/kg]、肾脏 [（189.813±21.565）ng/kg]的质量浓度也较高，其次依次为心 [（122.206±12.076）ng/kg]、脑 [（122.351±18.199）ng/kg]、脾 [（112.868±10.066）ng/kg]、小肠 [（90.873±4.590）ng/kg]、骨骼肌 [（62.605±5.891）ng/kg]、胃 [（61.007±14.013）ng/kg]。给药15min后各组织药物浓度均下降，在肺 [（101.025±24.089）ng/kg]、肾 [（70.009±11.568）ng/kg]、心 [（64.912±6.346）ng/kg]、肝 [（61.703±25.298）ng/kg] 的质量浓度较高。给药后1 h各组织药物浓度下降明显，在肝 [（37.503±11.582）ng/kg] 和小肠[（26.626±6.990）ng/kg] 仍维持较高药物浓度[8]。研究表明，雷公藤甲素在十二指肠吸收最好，在肝、肾组织分布较高。
1.3 代谢特征
雷公藤甲素在体内代谢很快，通过比较po和iv两种给药方式发现，在5 min内可以在血浆中检测到代谢物，表明雷公藤甲素的代谢转化速度在两种给药方式下都很快。当大鼠ig给予雷公藤甲素与雷公藤红素混合液后，仅在大鼠血清中发现原型药物，但在尿样中检测到雷公藤甲素的3种代谢产物，推测分别为其单羟基化代谢产物、环氧化水解开环代谢产物及谷胱甘肽结合物；在粪中检测到1种代谢产物，推测为雷公藤甲素的另一种单羟基化代谢产物，但是胆汁未检测出羟基代谢物，在大鼠肝微粒体温孵体系中，也可检测出雷公藤甲素的3种羟基化代谢物[14, 15]。Li等[16]研究了人和大鼠的肝微粒体中细胞色素P450（CYP450）酶系对雷公藤甲素的代谢作用，结果发现，雷公藤甲素在大鼠肝微粒体中被转化为4种代谢产物，在人肝微粒体中被转化为3种代谢产物，且均为雷公藤甲素的单羟基化代谢物。另外，雷公藤甲素在人体肝脏中的代谢介导主要为CYP3A4和CYP2C19，其中CYP3A4是雷公藤甲素羟基化的主要代谢酶[17]。此外，雷公藤甲素的代谢行为还受其他药物的影响，研究发现雷公藤甲素与地塞米松合用后，雷公藤甲素的代谢行为显著改变，地塞米松可以诱导CYP3A的活性，从而加速雷公藤甲素在体内的代谢，并能显著增加1种雷公藤甲素单羟基化代谢产物的生成[18]。
性别也可能是影响雷公藤甲素代谢差异的原因之一，研究发现雄性SD大鼠对雷公藤甲素的代谢速率明显高于雌性大鼠，提示可能是雄性某一特异性的P450酶参与了雷公藤甲素的代谢。根据进一步的酶抑制实验结果推测，雷公藤甲素在雄性大鼠体内代谢快、毒性小的原因可能为CYP3A2在雄性大鼠肝脏的特异性表达[19]。通过新生期大鼠sc谷氨酸钠（MSG），选择性造成大鼠生长激素分泌缺失，改变性别依赖性肝脏代谢酶表达的方法，发现MSG对雌鼠体内的CYP3A2表达及酶活性无明显影响；但使在雄性大鼠肝脏内CYP3A2的高度表达降为痕量，CYP3A相关的红霉素脱甲基活性也显著降低，接近雌鼠水平。与CYP3A的表达和活性变化相类似，在MSG处理的大鼠体内，雷公藤甲素的代谢几乎不存在性别差异[20]。
相同浓度下，雷公藤甲素与犬血浆结合率最高，其与大鼠、人血浆结合率相比具有统计学差异，而大鼠与人血浆之间无统计学差异。各种属血浆蛋白结合率与药物浓度无明显依赖关系[21]。
